X inaktivering

Inaktivering af X-kromosomet, også kaldet virkning Lyon eller lyonizzazione, er en normal biologisk proces, der påvirker alle kvinder i dette pattedyr og er at deaktivere en af ​​de to kønskromosomer X og er til stede i deres celler. Denne kromosom er "slået" eller gjort inert ud fra transkriptionelle ved pakning i en enhed til dannelse af en tæt heterochromatin inert struktur defineret Barr organ; Resultatet af denne proces er svækket ekspression i alle celler, de gener båret af X-kromosomer, og fænotyper, de manifesteret. Hunnerne af pattedyr, faktisk har to kopier af X-kromosomet i hver celle; transkriptionen af ​​gener til stede i begge ville føre til en farlig overekspression af deres produkter, der således undgås inattivandone en af ​​de to. I næsten alle pattedyr, er kromosomet skal deaktiveres valgt tilfældigt mellem de to tilgængelige, og de forskellige celler i samme organ kan have en anden X aktiv.

Effekten Lyon skylder sit navn til den britiske forsker Mary Lyon, der foreslog og studeret fænomenet i 1961.

Historie

I 1948 havde Murray Barr bemærket i kernerne i somatiske celler tilstedeværelsen af ​​en kvindelig struktur eterocromatinica kondenseret, fraværende i somatiske celler mandlige, som han kaldte Barr krop. Genetiker Susumu Ohno i 1959 indgået som denne struktur svarede til en meget kondenseret X-kromosom, og for det meste inaktiveret.

Men det var Mary Lyon, i 1961, at foreslå hypotesen systematiske inaktivering af et X-kromosom, lavet af tilfældigt vælge en af ​​de to X-kromosomer af den maternelle eller fædrene, ifølge en uafhængig proces fra celle til celle. Hypotesen om Lyon startede fra observation af farvningen af ​​pelsen af ​​nogle hunmus, som viste en vekslen af ​​enkelte hår af forskellig farve. Mary Lyon forklarede denne observation med den hypotese, at farven på hår var tilstedeværelsen af ​​et gen på X-kromosomet, og at den tilfældige inaktivering af en af ​​de to kromosomer i forskellige celler forårsager ekspressionen af ​​forskellige alleler.

Mekanisme

Inaktivering opstår i embryon på blastocyst-stadiet. Den inaktiverede X-kromosom er tilfældigt valgt fra X-kromosomer af moder- og faderdyr, ifølge en uafhængig processen fra celle til celle. Følgelig nogle celler inaktivere faderlige X-kromosom og det andet bryst.

Hver hunpattedyr er således en mosaik af dele, hvor det er aktivt ene eller den anden kromosom X.

Dette fænomen er et eksempel på en epigenetisk fænomen, dvs. en ændring af arvelighed, der opstår uden en ændring i DNA-sekvensen.

Mekanismen for inaktivering består af flere faser:

  • optælling af kromosomer
  • X valg at inaktivere
  • inaktivering af en af ​​de to X-kromosomer
  • opretholdelse inaktivering

X-kromosom inaktivering er under kontrol af et område kaldet Xic, placeret på X i samme position Xq13. I området XIC flere loci er blevet identificeret: Xist, som udtrykkes af X inaktiv og danner en ikke-kodende RNA 17000 nukleotider lange, og Tsix, som frembringer et antisense-transkript af Xist produkt fra en promotor nedstrøms for Xist. Det svarer til repressor Xist under tidlig inaktivering.

Efter at vælge fra X-inaktivering, Xist er overudtrykt af X-inaktivering, og dette RNA forøges i kromosomet, danner en slags "lukket rum", hvor transkriptionsfaktorer ikke kan få adgang. Den har altså transkriptionelle inaktivering af X-kromosomet Dette sker gennem chromatin modifikationer af kromosomet, som er kompakt og har mistet evnen til at blive transkriberet. Inaktivering opretholdes gennem deacetylering af histoner og promotor methylering af X-bundne gener.

The Barr organ

Under interfasen af ​​cellecyklussen, under overfladen af ​​cellekernen i hver celle af de kvindelige individer, kan man se en fortykkelse af kromatin kaldes Barr organ. Det er en af ​​de to X-kromosomer kondenseret og genetisk inaktive.

Normalt legeme Barr er til stede i hunpattedyr og fraværende hos mænd. Det er dog fraværende hos kvinder med Turner syndrom, til stede i XXY hanner og til stede i to eksemplarer hos kvinder XXX: antallet af organer Barr er derfor den samme som X-kromosomer minus én.

Når en somatisk celle har inaktiveret X-kromosom, som samme forbliver inaktiv i hans efterkommere. Inaktivering forekommer i kønsceller, som dette ville medføre manglende ekspression af gener relateret til sex i det befrugtede æg.

Ekspression af gener fra X inaktiveret

Til trods for inaktivering af X, er nogle af generne på kromosomet tavshed stadig møde i transkription og translation, "undslippe" for inaktivering. Blandt dem er den samme Xist genet, der udelukkende udtrykkes af kromosom tavshed og ikke fra normalt fungerende.

Andre gener er uden for lyddæmpende effekt Lyon, og under normale forhold udtrykkes jævnligt på begge X-kromosomer; blev fundet beviser på dette faktum i somatiske celler i mus. De fleste af disse gener er fundet i de områder af X-kromosomet er analog med regioner til stede på Y: de såkaldte regioner pseudoautosomiche. Da de gener, de indeholder modtages i to eksemplarer på begge køn, kræver de ikke kompensationsordninger i hunner sandsynligvis derfor disse gener er modtagelige for transkription, selv i det inaktiverede X-kromosom.

Eksistensen af ​​gener, der undslipper inaktivering af X forklarer, hvorfor mennesker med en unormal antallet af kromosomer X viser unormale fænotyper: tilfælde af syndromer kendt som Turner syndrom og Klinefelters syndrom. Hvis X-inaktivering er fuldstændig, bør der ikke være nogen forskel mellem disse genotyper og et kromosomalt normal; Tværtimod tilstedeværelsen af ​​gener tavshed ikke forårsage ubalance i doseringen af ​​deres produkter, der genererer sådanne patologiske fænotyper.

Den nøjagtige mekanisme, ved hvilken de gener af Regioner pseudoautosomiche escape silencing endnu ikke kendes, men disse regioner viser de særlige karakteristika i deres kromatin emballage. Disse gener binde kun svagt Xist RNA og ikke udviser karakteristika kovalente modifikationer af kromosom inaktiveret. Det menes, at dette fænomen kan medieres af ekspressionen af ​​lange ikke-kodende RNA'er inden for disse regioner.

Nylige undersøgelser har demonstreret evnen til at inaktivere tredje kopi af kromosom 21, der er ansvarlig for Downs syndrom, ved anvendelse af specifikt gen RNA navngivet XIST, kun udtrykkes i embryon fra X-kromosom bestemt til at blive dæmpet. Dette gen forårsager ændringer all'eterocromatina, genom består af ikke-kodende og andre strukturelle ændringer, der fører til denne kromosom mutere i sin inaktive form kaldet Barr organ, så man undgår, at der er et udtryk for duplikerede gener lokaliseret på de to X-kromosomer

Ved hjælp af et enzym, blev XIST indført i en kultur af pluripotente stamceller fra patienter ned og har fået lyddæmpning af gener, der er indeholdt i kopien af ​​overtallige kromosom 21; det blev fundet en bemærkelsesværdig virkning på funktionaliteten af ​​cellerne med korrektionen af ​​unormale vækst og differentiering af celler er typiske for personer med Downs syndrom.

Fænotypiske effekter

Virkningen Lyon forekommer hos kvinder fra alle arter af pattedyr, herunder mennesker; deaktivering tilfældigt en af ​​de to X-kromosomer i hver celle på grund af det faktum monozigosi af allelerne er til stede på kromosomet ikke er slået fra, som derfor udtrykt i den celle, selv recessive.

Hunnerne heterozygot for tegn diffusible ikke mærkbare effekter. For eksempel har de raske bærere af hæmofili stadig fungerer faktor VIII i blodet: dette, fordi de tilfældighed inaktivering årsager findes dog celler, der udtrykker genet. Virkningerne af lyonizzazione dog blevet, tydeligt lokalt, i enkelte celler eller små populationer af celler, der stammer fra en fælles Stamform, at selv om i virkeligheden heterozygot, kan udtrykke recessive alleler af generne til stede på X-kromosomet: en af ​​årsagerne til fænomenet kendt som genetiske mosaicisme. For eksempel kan kvinder heterozygote for en allel, der producerer en tandemalje være lidt frosted at have tænder med en strimmel af den normale emalje og emalje satin, hvis en del af gingiva nedenfor udtrykker et gen og en del af den anden.

Til inaktivering af X-kromosomet er det også på grund af størrelsen af ​​hår af nogle katte, det er faktisk på X-kromosomet, som er beliggende det gen, der bestemmer farven af ​​håret, vinder inaktivere ét X-kromosom i hver celle har en reel mosaik af celler og dermed af farver af håret. For eksempel er de to X-kromosomer bærer genet henholdsvis en sort og det andet gen af ​​brunt, afslappet annullere en af ​​de to kromosomer vil have en tilfældig fordeling af sort og brun kattens pels.

Forrige artikel X-Factor
Næste artikel X86-arkitekturen

Relaterede artikler