X Factor

X-faktoren, også kendt som eponym Stuart-Prower faktor eller som protrombinase, er et enzym af koagulationskaskaden. Det er en endopeptidase eller en serinprotease. Faktoren er til stede i plasma i en koncentration normalt mellem 0,8 og 1,2 mg / dl og proenzymet er afgørende for prothrombinasen i almindelig måde.

Fysiologi

Faktor X er en koagulationsfaktor syntetiseret i leveren kirtel. For dets syntese kræver tilstedeværelse, som cofaktor, vitamin K. faktor X kan omdannes til den aktive form enten ved faktor IX, i et kompleks med faktor VIII, membranphospholipider og calcium, både fra faktor VII i nærvær af vævsfaktor. Det er derfor det første medlem af den fælles pathway eller ved thrombin.

Faktoren fungerer med tiltrædelsen af ​​protrombin på to lokaliteter, der producerer trombin aktiv. Denne proces er optimeret, når den aktiverede faktor X er kompleksbundet med co-faktor V aktiveret i prothrombinasekomplekset. Faktor Xa inaktiveres ved protein Z-afhængige proteaseinhibitor, en inhibitor af serinproteaser. Affiniteten af ​​dette protein for faktor Xa forøges 1000 gange ved tilstedeværelsen af ​​proteinet Z, mens proteinet Z ikke er nødvendig til inaktivering af faktor XI.

Defekter i protein Z indebærer øget aktivitet af faktor Xa og en tendens til thrombose. Et forhold mellem protein Z-mangel og arteriel iskæmisk slagtilfælde, akut koronar syndrom eller perifer arteriel sygdom er blevet beskrevet, men ikke bekræftet af alle undersøgelser. Det forekommer også, at en mangel på protein Z kan også være en risikofaktor for tidlige aborter og være forbundet med en øget risiko for antiphospholipid syndrom.

Halveringstiden af ​​faktor X er omkring 40-45 timer.

Struktur faktor Xa

Den første krystalstruktur human faktor Xa blev indgivet i maj 1993. Til dato i alt 191 krystalstrukturer af faktor Xa-inhibitorer med flere blev indgivet i databasen af ​​proteiner. Det aktive sted for faktor Xa er opdelt i fire "subtasche" kendt som S1, S2, S3 og S4. Den subtasca S1 kan betragtes som den vigtigste komponent i det aktive site og bestemmer selektivitet og bindende kapacitet. Den subtasca S2 er lille, lavvandet og ikke veldefineret. Det fusionerer med subtasca S4. Den subtasca S3 er placeret på kanten af ​​subtasca S1 og er helt udsat for opløsningsmidlet. Den subtasca S4 viser 3 bindingsdomæne ligand, nemlig "feltet hydrofob", "hullet kationiske" og stedet for vandet. Faktor Xa-inhibitorer i almindelighed binder til en konformation L-formet, hvor en gruppe af liganden optager S1 lomme anioniske rester flankeret af Asp189, Ser195 og Tyr228, og en anden gruppe af liganden optager S4 pocket aromatisk aromatisk foret rester Tyr99, Phe174 og Trp215. Typisk en sammenkædning gruppe temmelig stive broer disse to steder for interaktion.

Genetik

Genet, der koder for faktor X er lokaliseret på humant kromosom trettende.

Rolle i sygdom

En medfødt mangel på faktor X er meget sjælden, og kan præsentere klinisk med næseblod, hemarthrosis og gastrointestinal blødning.
Ud over medfødt mangel, kan lave niveauer af faktor X til forekomme i en række sygdomstilstande. For eksempel kan en mangel på faktor X opstår hos patienter med amyloidose og kan være forbundet med hæmoragisk eller trombotiske lidelser. Dette underskud erhvervet X-faktoren adsorberes fra amyloidfibriller i det vaskulære system.
En mangel på vitamin K eller antagonisme af warfarin fører til produktion af en faktor X Inaktiv. Hos patienter i warfarinbehandling dette faktum er ønskeligt, da det forhindrer trombose. Som i slutningen af ​​2007, fire ud af fem antikoagulanter under studiet havde som mål dette enzym. Inhiberingen af ​​faktor Xa i virkeligheden tilbyder en alternativ tilgang til antikoagulation.

Terapeutisk anvendelse

X-faktoren er frisk frosset plasma og prothrombinasekomplekset. I handel eksisterer der en unik koncentrat af faktor X, produceret af selskabet CSL Behring med navnet på faktor XP Behring.

Anvendelse i biokemi

Faktor Xa-protease kan anvendes i biokemi til at spalte tag protein og dermed forbedre ekspression eller oprensning af et protein af interesse. Dens foretrukne spaltningssted kan let bygges fra en sekvens tag og proteinet af interesse. Efter ekspression og oprensning tagget fjernes derefter ved proteolytisk med faktor Xa.

Faktor Xa

Gaderne i blodpropper in vivo demonstrere den centrale rolle, som thrombin spiller. Faktor Xa er den aktiverede form af koagulationsfaktor trombochinasi, også kendt under eponym Stuart-Prower faktor. X-faktoren er et enzym, et serinendopeptidase, som spiller en central rolle i forskellige faser af koagulationssystemet. X-faktoren er syntetiseret i leveren. Antikoagulanter mest almindeligt anvendte i klinisk praksis i forskellige grader virke ved at inhibere virkningen af ​​faktor Xa. Traditionelle modeller for koagulation udviklet i 1960 omfatter to separate vandfald, den ydre og den indre vej. Disse veje konvergerer ved et fælles punkt: dannelsen af ​​faktor Xa / Va, som tilsammen binder med calcium på en phospholipid overflade for at generere thrombin fra prothrombin.

En ny model, modellen for antikoagulation baseret på celler, synes at forklare trinnene i koagulation. Denne model omfatter tre trin: 1) indledning af koagulering på celler, der har vævsfaktor, 2) forstærkning af signalet genereret af prokoagulante thrombin cell udviser TF og 3) formering af thrombin generation på blodpladeoverfladen. Faktor Xa spiller en central rolle i alle disse tre faser.

I fase 1, faktor VII binder det transmembrane protein TF, eksponeret på celleoverfladen, og omdannes til faktor VIIa. Resultatet er en kompleks VIIa / TF faktor, der katalyserer aktiveringen af ​​faktor X og faktor IX. Den genererede faktor Xa på celleoverfladen, som udviser på sin overflade TF interagerer med faktor Va til dannelse af prothrombinasekomplekset, som er at generere små mængder af thrombin. I fase 2, forstærkningen tidspunkt, hvis du har genereret nok thrombin, sker aktiveringen af ​​blodplader og cofaktorer forbundet med blodplader.

I fase 3 fasen for produktionen af ​​thrombin, faktor XI aktiveret aktiverer faktor IX fri på overfladen af ​​aktiverede blodplader. Aktiveret faktor IX faktor VIII dannelse af komplekset "tenasi". Dette kompleks "tenasi" aktiv en større mængde af faktor X, der på sin side danner nye prothrombinasekomplekset med faktor V aktiveret. Faktor Xa er den vigtigste komponent i prothrombinasekomplekset, der omdanner store mængder prothrombin, l '"eksplosion af thrombin." Hvert molekyle af faktor Xa kan generere 1.000 trombinmolekyler. Denne store "eksplosion af thrombin" er ansvarlig for fibrin polymerisation til dannelse af en blodprop.

Inhiberingen af ​​syntesen eller aktiviteten af ​​faktor X er virkningsmekanismen fælles for mange antikoagulanter i brug i dag. Warfarin, et syntetisk derivat af cumarin, er den orale antikoagulans mest anvendt i USA og Europa. I nogle europæiske lande, andre coumarinderivater brugt. Disse midler er antagonister af vitamin K. Vitamin K er det vigtigt for hepatiske syntese af faktorer II, VII, IX og X.

Heparin og dets derivater, hepariner med lav molekylvægt, binder til et plasma cofaktor, antithrombin at inaktivere nogle koagulationsfaktorer: IIa, Xa, XIa og XIIa.
Affiniteten af ​​ufraktioneret heparin og LMWH til forskellige faktor Xa varierer meget. Effektiviteten af ​​antikoagulerende heparin stiger med øget selektivitet for faktor Xa. Hepariner med lav molekylvægt udviser en forøget evne til at inaktivere faktor Xa sammenlignet med ufraktioneret heparin og fondaparinux, et syntetisk pentasaccharid agent baseret på sekvensen pentasaccaridicica kritisk heparin, viser mere end selektivitet LMWH. Inaktivering af faktor Xa bestemmes ved hepariner kaldet "indirekte", da den er afhængig af tilstedeværelsen af ​​antithrombin og ikke en direkte interaktion med faktor Xa.

For nylig udviklet en ny serie af specifikke inhibitorer, der virker direkte på faktor Xa. Disse lægemidler omfatter rivaroxaban, apixaban, BETRIXABAN, LY517717, darexaban, edoxaban. Disse midler har flere teoretiske fordele i forhold til de for tiden anvendte antikoagulanter. De er oralt administrerbar og er kendetegnet ved en hurtig indtræden af ​​virkning. De er også teoretisk mere effektiv over for faktor Xa ved at hæmme både fri faktor Xa, der faktor Xa i prothrombinasekomplekset.

Historie

De britiske og amerikanske forskere beskrev underskuddet faktor X uafhængigt i 1953 og 1956 henholdsvis. Som med nogle andre koagulationsfaktorer blev faktor X oprindeligt kaldt med navnet på disse patienter, Mr. Rufus Stuart og Miss Audrey Prower.

Forrige artikel X-Men
Næste artikel XI Olympiske Vinterlege